Molekul Manusia Memblokir Bentuk Beracun dari Protein Terkait Parkinson Diidentifikasi

Para peneliti di UAB dan UniZar telah mengidentifikasi peptida manusia yang ditemukan di otak yang memblokir agregat -synuclein yang terlibat dalam penyakit Parkinson dan mencegah neurotoksisitasnya. Studi yang dipublikasikan di Nature Communications , menunjukkan bahwa ini bisa menjadi salah satu mekanisme alami organisme untuk melawan agregasi. Penemuan ini dapat membantu mengembangkan strategi terapi dan diagnosis baru untuk penyakit Parkinson dan patologi synuclein lainnya.

Gambar: encrypted-tbn0.gstatic.com

Kematian neuron khusus dalam sintesis dopamin, salah satu neurotransmissor utama otak, memperburuk kapasitas motorik dan kognitif mereka yang menderita penyakit Parkinson. Hilangnya neuron ini terkait dengan agregasi alpha-synuclein. Studi terbaru menunjukkan bahwa oligomer, agregat awal protein ini, adalah bentuk -synuclein yang paling patogen dan bertanggung jawab atas penyebaran penyakit di otak.

Oleh karena itu, salah satu pendekatan yang lebih menjanjikan dalam memerangi gangguan ini terdiri dari menetralkan oligomer ini dan, dengan demikian, memperlambat perkembangan patologis. Namun, fakta bahwa agregat ini tidak menunjukkan struktur yang pasti dan bahwa mereka bersifat sementara membuat sangat sulit untuk mengidentifikasi molekul yang mengikat dengan kekuatan yang cukup untuk mengeksplorasi aplikasi klinis.

Kolaborasi ilmiah antara peneliti dari Institute for Biotechnology and Biomedicine (IBB) di Universitat Autnoma de Barcelona (UAB) dan dari Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) dari Universidad de Zaragoza (UniZar) kini telah mampu untuk mengidentifikasi peptida endogen manusia yang secara kuat dan spesifik melekat pada oligomer -synuclein, sehingga menghindari agregasi dan memblokir neurotoksisitasnya, dua proses yang terkait erat dengan penurunan neurodegeneratif penyakit Parkinson. Identifikasi dan studi peptida, yang disebut LL-37, baru-baru ini diterbitkan di Nature Communications .

“LL-37 berinteraksi dengan oligomer alfa-synuclein beracun secara selektif dan dengan kekuatan yang lebih unggul dari peptida mana pun yang dijelaskan sebelumnya, setara dengan kekuatan yang ditunjukkan oleh antibodi. Ini menghambat agregasi pada konsentrasi yang sangat rendah dan melindungi sel-sel saraf dari rusak,” peneliti menunjukkan.

Mereka menambahkan bahwa, “LL-37 ditemukan secara alami dalam organisme manusia, baik di otak maupun di usus, organ di mana agregasi -synuclein terjadi pada penyakit Parkinson. Ini menunjukkan bahwa aktivitas LL-37 mungkin merespons suatu mekanisme. dikembangkan oleh tubuh itu sendiri sebagai sarana untuk melawan penyakit ini secara alami.”

Didorong oleh ide ini, para peneliti sekarang ingin mempelajari bagaimana ekspresinya dapat diatur dan apakah strategi ini dapat menjadi terapi yang aman dengan potensi mempengaruhi perjalanan penyakit. “Ada kemungkinan bahwa terapi untuk penyakit Parkinson sudah ada di dalam diri kita dan hanya perlu diaktifkan dengan benar,” kata Salvador Ventura, peneliti di IBB dan koordinator penelitian.

Identifikasi LL-37 dilakukan dalam rangka penelitian yang menganalisis struktur dan karakteristik oligomer patogen dengan tujuan menetralisirnya secara spesifik. Analisis yang dilakukan menunjukkan bahwa peptida heliks dengan sisi hidrofobik dan sisi bermuatan positif lainnya ideal untuk jenis aktivitas ini. Percobaan memungkinkan peneliti untuk mengidentifikasi tiga molekul dengan aktivitas anti-agregasi: selain molekul manusia, peptida kedua yang ada pada bakteri dan molekul buatan ketiga diidentifikasi.

Selain mewakili rute terapi yang mungkin untuk penyakit Parkinson dan patologi synuclein lainnya, molekul yang diidentifikasi dalam penelitian ini adalah alat yang menjanjikan untuk diagnosisnya, mengingat mereka membedakan antara spesies -synuclein fungsional dan toksik.

“Sampai sekarang tidak ada molekul yang mampu secara selektif dan efisien mengidentifikasi agregat -synuclein beracun; peptida yang kami sajikan pada masalah ini unik dan, oleh karena itu, memiliki potensi besar sebagai alat diagnostik dan prognostik,” kata koordinator studi Nunilo Cremades, peneliti di BIFI-UniZar.

Dalam studi tersebut, lebih dari 25.000 peptida manusia dianalisis secara komputasi, dan metode spektroskopi molekul tunggal, serta rekayasa protein, diterapkan, selain kultur sel in vitro menggunakan oligomer toksik.

Berpartisipasi dalam penelitian ini adalah peneliti dari IBB-UAB dan Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler di UAB Jaime Santos (penulis pertama artikel), Irantzu Pallarès dan Salvador Ventura (koordinator penelitian), anggota ” Kelompok Lipatan Protein dan Penyakit Konformasi”; dan peneliti BIFI-UniZar Pablo Gracia (penulis kedua artikel) dan Nunilo Cremades (koordinator penelitian, peneliti predoktoral dan peneliti utama, masing-masing, dari kelompok NEUROMOL “Amyloid Protein Misfolding and Aggregation” dari BIFI-Unizar.

Artikel yang Direkomendasikan