Kerja keras selama bertahun-tahun di laboratorium telah mengungkapkan bagaimana bakteri laut membuat molekul anti-kanker yang ampuh.
Molekul anti-kanker salinosporamide A, juga disebut Marizomb, sedang dalam uji klinis Fase III untuk mengobati glioblastoma , kanker otak. Para ilmuwan sekarang untuk pertama kalinya memahami proses yang digerakkan oleh enzim yang mengaktifkan molekul.
Para peneliti di Scripps Institution of Oceanography UC San Diego menemukan bahwa enzim yang disebut SalC merakit apa yang disebut tim sebagai “hulu ledak” anti-kanker salinosporamide. Mahasiswa pascasarjana Scripps Katherine Bauman adalah penulis utama makalah yang menjelaskan proses perakitan dalam Nature Chemical Biology edisi 21 Maret .
Pekerjaan ini memecahkan teka-teki hampir 20 tahun tentang bagaimana bakteri laut membuat hulu ledak yang unik untuk molekul salinosporamide dan membuka pintu bagi bioteknologi masa depan untuk memproduksi agen anti-kanker baru.
“Sekarang para ilmuwan memahami bagaimana enzim ini membuat hulu ledak salinosporamide A, penemuan itu dapat digunakan di masa depan untuk menggunakan enzim untuk menghasilkan jenis salinosporamides lain yang dapat menyerang tidak hanya kanker tetapi juga penyakit pada sistem kekebalan dan infeksi yang disebabkan oleh parasit,” kata rekan penulis Bradley Moore, seorang Profesor Terhormat di Scripps Oceanography dan Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.
Salisporamide memiliki sejarah panjang di Scripps dan UC San Diego. Ahli mikrobiologi Paul Jensen dan ahli kimia kelautan Bill Fenical dari Scripps Oceanography menemukan baik salinosporamide A dan organisme laut yang menghasilkan molekul setelah mengumpulkan mikroba dari sedimen Samudra Atlantik tropis pada tahun 1990. Beberapa uji klinis selama pengembangan obat berlangsung tempat di Moores Cancer Center di UC San Diego Health.
“Ini merupakan proyek 10 tahun yang sangat menantang,” kata Moore, yang merupakan penasihat Bauman. “Kate telah mampu menyatukan 10 tahun pekerjaan sebelumnya untuk membawa kita melewati garis finis.”
Sebuah pertanyaan besar bagi Bauman adalah untuk mengetahui berapa banyak enzim yang bertanggung jawab untuk melipat molekul menjadi bentuk aktifnya. Apakah banyak enzim yang terlibat atau hanya satu?
“Saya akan bertaruh uang pada lebih dari satu. Pada akhirnya, itu hanya SalC. Itu mengejutkan,” katanya.
Moore mengatakan molekul salinosporamide memiliki kemampuan khusus untuk melintasi penghalang darah-otak, yang menjelaskan kemajuannya dalam uji klinis untuk glioblastoma. Molekul ini memiliki struktur cincin yang kecil namun kompleks. Ini dimulai sebagai molekul linier yang terlipat menjadi bentuk lingkaran yang lebih kompleks.
“Cara alam membuatnya sangat sederhana. Kami sebagai ahli kimia tidak dapat melakukan apa yang telah dilakukan alam untuk membuat molekul ini, tetapi alam melakukannya dengan satu enzim,” katanya.
Enzim yang terlibat adalah umum dalam biologi; itu adalah salah satu yang berpartisipasi dalam produksi asam lemak pada manusia dan antibiotik seperti eritromisin pada mikroba.
Bauman, Percival Yang-Ting Chen dari Morphic Therapeutics di Waltham, Mass., dan Daniella Trivella dari National Center for Research in Energy and Materials Brazil, menentukan struktur molekul SalC. Untuk tujuan ini mereka menggunakan Sumber Cahaya Lanjutan, akselerator partikel kuat yang menghasilkan cahaya sinar-x, di Laboratorium Nasional Lawrence Berkeley Departemen Energi AS.
“Enzim SalC melakukan reaksi yang sangat berbeda dari ketosintase normal,” kata Bauman. Ketosintase normal adalah enzim yang membantu molekul membentuk rantai linier. SalC, sebaliknya, memproduksi salinosporamide dengan membentuk dua struktur cincin yang kompleks dan reaktif.
Sebuah enzim tunggal dapat membentuk kedua struktur cincin yang sulit dibuat oleh ahli kimia sintetik di laboratorium. Berbekal informasi ini, para ilmuwan kini dapat mengubah enzim tersebut hingga mereka menemukan bentuk yang menjanjikan untuk menekan berbagai jenis penyakit.
Bakteri laut yang terlibat, disebut Salinispora tropica , membuat salinosporamide untuk menghindari dimakan oleh predatornya. Tetapi para ilmuwan telah menemukan bahwa salinosporamide A juga dapat mengobati kanker. Mereka telah mengisolasi salinosporamide lain, tetapi salinosporamide A memiliki fitur yang tidak dimiliki yang lain – termasuk aktivitas biologis yang membuatnya berbahaya bagi sel kanker.
“Menghambat proteasome membuatnya menjadi agen anti-kanker yang hebat,” kata Bauman, berbicara tentang kompleks protein yang mendegradasi protein yang tidak berguna atau rusak. Tapi ada jenis proteasome lain yang ditemukan di sel kekebalan. Bagaimana jika para ilmuwan dapat merancang salinosporamide yang sedikit berbeda dari salinosporamide A? Salah satu yang menghambat proteasome rawan kanker dengan buruk tetapi unggul dalam menghambat imunoproteasom? Salinosporamide seperti itu bisa menjadi pengobatan yang sangat selektif untuk penyakit autoimun, jenis yang menyebabkan sistem kekebalan bekerja pada tubuh yang seharusnya dilindungi.
“Itulah ide di balik pembuatan beberapa salinosoporamid lain ini. Dan akses ke enzim SalC yang memasang struktur cincin yang rumit ini membuka pintu untuk itu di masa depan,” kata Bauman.
Seperti yang dibuktikan oleh daftar rekan penulis Bauman, kelompok Moore mulai mengerjakan proyek ini lebih dari satu dekade lalu. Mantan ilmuwan pascadoktoral Moore Lab yang berkontribusi adalah Tobias Gulder dari Universitas Teknik Jerman Dresden; Daniela Trivella dari Pusat Nasional Penelitian Energi dan Material Brasil; dan Percival Yang-Ting Chen dari Morphic Therapeutics di Waltham, Mass. Vikram V. Shende adalah ilmuwan pascadoktoral saat ini di Moore Lab. Dua rekan penulis lainnya adalah kolaborator lama dalam proyek ini: Sreekumar Vellath dan Daniel Romo dari Universitas Baylor.
